Surunkali miyelomonotsitik leykemiya bilan og'rigan bemorlarda transplantatsiyadan keyin klinik, sitogenetik va molekulyar profillarning uzoq muddatli omon qolishiga ta'siri

Surunkali miyelomonotsitik leykemiya (CMML) miyeloproliferativ tip (MP-CMML) yoki miyelodisplastik tip (MD-CMML) ko'rinishida namoyon bo'lishi mumkin, leykotsitlar soni ≥13 × 10/L va

CMML ning juda xilma -xilligi, bemorning individual xavfini aniqlash maqsadida turli prognostik ballar tizimini ishlab chiqilishiga olib keldi.86 Bu tizimlar gematologik indekslarni, sitogenetik anormalliklarni va transfuziyaga bog'liqlikni o'z ichiga olgan. Yaqinda signalizatsiya yo'llari ( RAS, CBL, CSF3Rva JAK2), DNK metilatsiyasi ( DNMT3A, IDH1, IDH2va TET2), transkripsiya ( RUNX1), epigenetik regulyatsiya ( ASXL1, EZH2) bilan bog'liq genlarda takrorlanuvchi somatik mutatsiyalar aniqlandi. va SETBP1) va biriktirish (SF3B1, SRSF2, U2AF1va ZRSR2) .119 TET2va SRSF2mutatsiyalar MP-cmml nomli a'zodan bilan CMML.1312 bemorlarga eng keng tarqalgan MD-cmml nomli a'zodan bemorlar asosan bilan bog'liq Mutatsiyalar ega bo'lsa, signalizatsiya yo'l 14 o'zgartirishlar uchun yuqori istagi bor somatik mutatsiya va klinik xususiyatlari o'rtasidagi birlashmalari epigenetics.15 Recognition cmml nomli a'zodan (molekulyar cmml nomli a'zodan prognostik skorlama tizimi, m-CPSS) yilda .16 mutatsiyalar xavfi tabakalaşmaya yaxshilandi RUNX1, NRAS, SETBP1va ASXL1noqulay natijalariga bog'liq bo'lishi ko'rinadi. 1716

CMMLni faqat kimyoterapiya bilan davolash kamdan -kam hollarda uzoq muddatli remissiyaga olib keladi. Og'zaki etopozid va gidroksiurani taqqoslaydigan randomizatsiyalangan tadqiqot gidroksiuriya bilan omon qolish darajasini ko'rsatdi. ammo yana remissiyalar qisqa muddatli bo'ladi.2019 Isbotlangan davolovchi potentsialga ega bo'lgan yagona terapevtik usul allogenik gematopoetik hujayrali transplantatsiya (HCT) hisoblanadi. 272521 Ushbu tadqiqotda biz CMML bilan og'rigan bemorlar uchun allogenik XKTdan so'ng uzoq muddatli natijalarni tahlil qildik.somatik mutatsiyalar va ilgari aniqlangan xavf omillari o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlash uchun miyeloid malignitlarga aloqador 75 genni mutatsiyali tahlilini o'tkazdi.

Usullari

Bemorlar

1986 yil maydan 2017 yil sentyabrgacha Fred Xatchinson saraton tadqiqot markazida CMML bilan kasallangan 129 bemor HCTdan o'tdi. Tergov protokollariga yozilish va Markazning institutsional tekshirish kengashi talab qilganidek, uzoq muddatli kuzatuv uchun barcha berilgan ma'lumotli rozilik. Bemorlarning xususiyatlari va ularning kasalliklari 1-jadvalda keltirilgan. Bemorlarning yoshi 7-74 (o'rtacha, 55). CMML tashxisi va tabaqalanishi va AML transformatsiyasini aniqlash JSSTning 2016 yildagi barcha holatlari mezonlariga asoslangan edi.1 Kasallik sitogenetika, 28 MD Anderson prognostik skorlari (MDAPS), 6 CMMLga xos prognostik ko'rsatkichlar bo'yicha ham xavf toifasiga kirdi. System (CPSS), 8 va qayta ko'rib chiqilgan Xalqaro prognostik ballar tizimi (IPSS-R) .29 HCT Comorbidity Index (HCT-CI) skorlari 35 bemorda 0-1, 49 bemorda 2-3,va 45 bemorda 4-11.30

Jadval 1. Bemor va kasallikning xususiyatlari.

Donor va transplantatsiya xususiyatlari

Donor va transplantatsiya xususiyatlari 2 -jadvalda keltirilgan. Barcha bemorlar (va donorlar) HLA genotipiga ega bo'lib, institutsional standartlarga rioya qilgan holda. Genotiplash molekulyar terishni muntazam ishlatishdan oldin transplantatsiya qilingan bemorlarda retrospektiv tarzda o'tkazildi. 42 bemor (33%) uchun donorlar qarindosh (38 ta HLA-ga o'xshash aka-uka, 4 ta HLA-ga mos kelmaydigan oila a'zolari), 87 bemorda (67%) bir-biriga bog'liq bo'lmagan donorlar bo'lgan (68 ta HLA-mos, 19 ta HLA mos kelmagan, shu jumladan 2 ta simli qon transplantatsiyasi) ). Ildiz hujayralarining manbai 34 (26%) bemorda suyak iligi, 93 ta (72%) periferik qon hujayralari va ikkitasida kordon qoni edi. Bemorlarning 19 foizida past intensivlikdagi konditsionerlik rejimi va bemorlarning 81 foizida yuqori intensivlikdagi (miyeloablativ) rejimlar ishlatilgan. Graft- qarshi-host kasalligi (GvHD) profilaktikasi barcha bemorlarda kalsineurin ingibitorlariga asoslangan rejimdan iborat edi. Har qanday o'tkir va surunkali GVHD zo'ravonligi baholandi va sharoitlar ilgari tasvirlanganidek davolandi

2 -jadval. Donor va transplantatsiya xususiyatlari.

Mutatsion tahlil

52 bemorda transplantatsiyadan oldin to'plangan suyak iligi mononukleer hujayralarining DNKida mutatsion tahlil o'tkazildi. DNK DNeasy Blood & Tissue Kit (Qiagen, Valensiya, Kaliforniya, AQSh) yordamida ishlab chiqaruvchining protokoli asosida olingan. Yangi avlod ketma-ketligi kutubxonalari ishlab chiqaruvchining ko'rsatmalariga binoan Archer VariantPlex Myeloid 75 gen paneli (ArcherDX, Boulder, CO, AQSh) yordamida 400 ng genomli DNKdan tayyorlangan. Biz yuqori sezgir va aniq maqsadli ketma -ketlik usullarini qo'lladik, ular molekulyar shtrixli kodlardan foydalangan holda, polimeraza zanjirli reaktsiyasi (PZR) yordamida, DNKning boshlang'ich materialini belgilash uchun ishlatilgan. o'qish va PCR xatolari.Biz ilgari xabar qilinganidek, variantlarni chaqirish tartibiga amal qildik.34 Mutatsiyalar va klinik parametrlar o'rtasidagi juftlik assotsiatsiyasi Fisherning aniq testi va Pearson korrelyatsiyasi bilan baholandi, bir nechta gipotezalarni sinab ko'rish uchun tuzatildi. Uyushmalarning ierarxik klasterlanishi R/Bioconductor-dagi ichki skriptlar yordamida amalga oshirildi. O'zgaruvchilar orasidagi Evklid masofasi hisoblab chiqilgan va o'zgaruvchilarning oxirgi bo'linishi argument sifatida to'liq bog'langan holda "stat" R paketidagi hclust funktsiyasi yordamida olingan. Tafsilotlar sharhda keltirilganO'zgaruvchilar orasidagi Evklid masofasi hisoblab chiqilgan va o'zgaruvchilarning oxirgi bo'linishi argument sifatida to'liq bog'langan holda "stat" R paketidagi hclust funktsiyasi yordamida olingan. Tafsilotlar sharhda keltirilganO'zgaruvchilar orasidagi Evklid masofasi hisoblab chiqilgan va o'zgaruvchilarning oxirgi bo'linishi argument sifatida to'liq bog'langan holda "stat" R paketidagi hclust funktsiyasi yordamida olingan. Tafsilotlar sharhda keltirilganQo'shimcha onlayn usullar.

Statistik tahlil

Omon qolish - transplantatsiyadan o'limgacha bo'lgan vaqt yoki oxirgi aloqada bo'lgan vaqt. Qayta tiklanmagan omon qolish-bu transplantatsiyadan tortib relapsgacha yoki relapsdan boshqa sabablarga ko'ra o'limgacha bo'lgan vaqt. Qaytarilmaydigan o'lim (NRM) oldindan retsidivsiz o'lim deb ta'riflangan. Umumiy va relapssiz omon qolish ehtimolini baholash Kaplan-Meier usulida amalga oshirildi va takrorlanish ehtimoli, NRM va GvHD baholari jamlangan insidensiya hisoblari yordamida umumlashtirildi. NRM retsidiv xavfi va surunkali GVHD bo'lmagan o'lim surunkali GvHD uchun raqobatchi xavf deb hisoblangan. Ushbu so'nggi nuqtalarning har biri uchun sabablarning o'ziga xos xavfi bilan har xil omillarning aloqasi Koks regressiyasi yordamida baholandi. Hamma P.-qiymatlar ikki tomonlama va ko'p taqqoslash uchun tuzatishni o'z ichiga olmaydi; ammo, individual mutatsiyalar ko'pligi hisobga olinganligi sababli, agar biz ilgari o'tkazilgan tadqiqotlar asosida mutatsiyani qiziqtirmasak, faqat 0,01 darajadagi ahamiyatli uyushmalar haqida xabar beramiz.

Natijalar

An'anaviy xavf tasnifi

Jadval 1da ko'rsatilgandek, JSST mezonlariga ko'ra, 21 bemorda (16%) CMML-0, 31 (24%) da CMML-1, 38 (30%) da CMML-2, 37 bemorda (29%) CMML-T (oldingi CMML tarixi bilan portlash soni ≥20% ga oshdi). Ikkita bemorda bosqichma -bosqich natija bermadi. 88 ta bemorda (68%) oq qon hujayralari soni

Naychalash va greft-uy egasi kasalligi

Yuz yigirma bemor (93%) ketma -ket uch yoki undan ortiq kun davomida neytrofillarning ≥0,5 × 10/ml miqdorida aniqlanganidek, doimiy payvandlashga erishdi. Qolgan to'qqizta bemorning ettitasida kimerizm tahlili aniqlagan donorlik hujayralari bor edi, lekin 100 -kundan oldin vafot etdi, neytrofillar soni ≥0,5 × 10/ml ga yetmasdan, ikki bemor takroriy CMML bilan vafot etdi. GVHD uchun baholanadigan 126 pasientdan (donorlik hujayralari bilan 28-kundan keyin omon qolgan), II-IV darajali o'tkir GVHD 93 (74%) va III-IV darajali 32 (25%) da rivojlangan. Surunkali GVHD 2 yil ichida 57 ta bemorda sodir bo'lgan, jami kasallanish 45%.

Qaytarilish

Qayta tiklanish yoki kasallikning rivojlanishi 40 bemorda transplantatsiyadan 7-2490 (median 154) kun o'tgach sodir bo'lgan. Qayta tiklanish yoki kasallik rivojlanishining taxminiy ehtimoli 3 yoshda 28%, 10 yoshda esa 32% ni tashkil etdi (1A -rasm).

Shakl 1. Gematopoetik hujayrali transplantatsiyadan so'ng surunkali miyelomonotsitik leykemiya bilan og'rigan bemorlarda relaps va umumiy o'lim/omon qolish bilan bog'liq klinik xavf omillari. Umumiy va relapssiz omon qolish (RFS) va retsidiv va qaytalanmagan o'lim ehtimoli (NRM) barcha 129 bemorda ko'rsatilgan. Shomil belgilari tsenzura qilingan bemorlarni ko'rsatadi. (A) barcha bemorlar uchun omon qolish, RFS, relaps va NRM. (B) Sitogenetik xavf bilan relaps. (C) Sitogenetikada ko'rsatilgan transplantatsiya paytida o'lchanadigan qoldiq kasallik (MRD) bilan qaytalanish. (D) MD Anderson Prognostik Skorining (MDAPS) va (E) CMML-ga xos Prognostik Skorlash tizimi (CPSS) xavf guruhining retsidivi. (F) Umumiy omon qolish sitogenetik xavfga bog'liq va (G) MRD sitogenetik. (H) NRM va (I) gematopoetik hujayra transplantatsiyasi-komorbidit indeksi (HCT-CI) bo'yicha umumiy omon qolish.

Omon qolish

O'rtacha 9,3 (0,4-25,2) yil kuzatuv bilan 39 bemor tirik, 90 bemor vafot etdi. 3 va 10 yoshdagi umumiy omon qolish darajasi mos ravishda 38% va 28% ni tashkil etdi, shu davrda relapssiz omon qolish darajasi 37% va 29% ni tashkil etdi (1A-rasm).

Transplantatsiyadan keyingi natijalarning klinik determinantlari

Bir xil bo'lmagan tahlil natijalari 3-jadvalda umumlashtirilgan. Qayta tiklanish xavfi yuqori sitogenetik [xavf nisbati (HR), 3.77; 95% ishonch oralig'i (95% CI): 1.9-7.5; P= 0.0002)] (1B-rasm) va HCT da sitogenetik tomonidan o'lchanadigan qoldiq kasallikning mavjudligi (HR, 2.55; 95% CI: 1.3-5.0; P= 0.007) (1C-rasm). JSST mezonlari bo'yicha CMML tasnifi faqat ≥20% portlashlarga (HR, 3.61; 95% CI: 1.2-10.5; P= 0.02) o'tish bilan qaytalanish bilan bog'liq edi (S1A onlayn qo'shimcha rasm). MDAPS va CPSS uchun tabaqalanish, relaps bilan statistik jihatdan muhim aloqalarni ko'rsatdi. Xususan, MDAPS mezonlari bo'yicha yuqori xavf retsidiv bilan kasallanish bilan bog'liq edi [HR, 5.24 ( P.= 0,03), 7,15 ( P= 0,008) va 9,41 ( P= 0,005) oraliq-1 (n = 34), o'rta-2 (n = 46) va yuqori xavfli bemorlar uchun (n = 15) mos ravishda] (rasm 1D). Xuddi shunday, CPSS (n = 30; 25%) tomonidan yuqori xavfli deb tasniflangan bemorlarda past xavfli bemorlarga qaraganda relaps tezligi kuzatilgan (HR, 14.3; 95% CI: 1.9-108; P= 0.01) (rasm 1E). Leykotsitlar soni P= 0.007) ( Onlayn qo'shimcha rasm S1B).

3 -jadval. O'zgaruvchan regressiya tahlillari.

Ko'p o'zgaruvchan tahlilda bir xil bo'lmagan tahlilda aniqlangan relapsning ikkita eng kuchli omili, sitogenetik xavf va MDAPS tasnifi statistik jihatdan ahamiyatli bo'lib qoldi (4 -jadval).

Umumiy o'lim yuqori xavfli sitogenetika bilan oshdi (HR, 1.88; 95% CI: 1.2-3.0; P= 0.01) (1F-rasm), sitogenetika (HR, 1.65; 95% CI: 1.1) bilan aniqlanadigan o'lchanadigan qoldiq kasallikning mavjudligi. -2.6; P= 0.02) (1G-rasm), va yuqori HCT-CI [HCT-CI ≥4 (n = 45): HR, 1.99; 95% CI: 1,2-3,4; P= 0,01) (1H-rasm), birinchi navbatda NRM (HCT-CI ≥4: HR, 3.39; 95% CI: 1.5-7.5; P= 0.003) ortishi hisobiga (1I-rasm). Suyak iligi portlashi ≥20% HCTda ham omon qolishga salbiy ta'sir ko'rsatdi, ammo bu ta'sir statistik ahamiyatga ega bo'lmagan (HR, 1.67; 95% CI: 0.9-3.2; P= 0.13) ( Onlayn qo'shimcha rasm S1C)). Prognostik skorlama tizimlari tomonidan xavflarning tabaqalanishi, odatda, NRM ( Internetdagi qo'shimcha rasm S1D-F) tez-tez uchrab turishitufayli, omon qolishni kamroq bashorat qilgan . Kuchli konditsionerlikdan keyin omon qolish miyeloablativ konditsionerlikdan farq qilmadi (HR, 1.1; 95% CI: 0.7-1.9; P= 0.71) ( Onlayn qo'shimcha rasm S1G, H). Transplantatsiyadan oldingi terapiya va transplantatsiyadagi kasallik holati (to'liq remissiya va boshqalar).to'liq bo'lmagan remissiya) umumiy omon qolishga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi. Shu bilan birga, HKTdan oldin intensiv sitotoksik kimyoterapiya va gipometilatsiyalashtiruvchi vositalar bilan davolangan bemorlarda relapsning ko'payish tendentsiyasi kuzatildi va transplantatsiya paytida to'liq remissiyaga erishish bilan relapsning kamayish tendentsiyasi kuzatildi (3-jadval). Transplantatsiya yili kasallikning qaytalanishiga, umumiy omon qolishiga (3-jadval) yoki NRMga (2000-2010 yillar uchun: HR, 0,7; 95% CI: 0,38-1,50; P= 0,57; 2010 yildan keyingi yillar uchun: HR) ta'sir ko'rsatmadi. , 1,05; 95% CI: 0,49-2,25; P= 0,60).

Mutatsion landshaft

Transplantatsiyadan oldingi suyak iligi namunalari mavjud bo'lgan 52 bemorli subkortda biz 75 genning mutatsion tahlilini o'tkazdik. 52 bemorning 44 tasida (85%) kamida bitta somatik mutatsiya aniqlandi (o'rtacha son/bemor = 5; diapazon, 0–21) ( Onlayn qo'shimcha rasm S2va onlayn qo'shimcha jadvallar S1va S2). Eng keng tarqalgan mutatsiyalar o'sha edi ASXL1(52%), TET2(42%), va SRSF2mutatsiyasiga orasida CMML.1716 bo'lgan bemorlarda o'zgarish Anketalar avvalgi hisobotlarida bilan izchil (25%), ASXL1, 67% bema'nilik mutatsiyalar edi Qolganlari kadrlar almashinuvi yoki to'xtatish/daromad mutatsiyalari edi. Mutatsiyalar ham tez -tez sodir bo'lganWT1(27%), RUNX1(17%), DNMT3A(17%), SMC1A(17%), EZH2(12%) va ATRX(12%), bu yuqori chastotalar 85 dan ortiq Bizning guruhimizning % (129 ta bemorning 104 tasi) CPSS ma'lumotlariga ko'ra, o'rta-2 yoki yuqori xavfli kasallikka ega edi (1-jadval).

Mutatsiyalarni umumiy tahlilga kiritish

Prognostik og'irligi Mutatsiyalar orasida, oldingi tadqiqotlar xabar kabi 16 ASXL1, NRAS, RUNX1va SETBP1, faqat mutatsiyalar NRASsezilarli qaynoq bilan bog'liq edi (HR, 4,7 (= 6 n); 95% CI: 1.4-16; P= 0,03). Bundan tashqari, ATRX(n = 6) va WT1genidagi (n = 10) mutatsiyalar relaps bilan sezilarli darajada bog'liq edi (HR, 17.3; 95% CI: 4.1-73; P= 0.0005; va HR, 6.3; 95%) CI: 1,6-24; P= 0,01 mos ravishda) va past omon qolish (HR, 4,9; 95% CI: 1,8-13; P= 0,005; va HR, 4,3; 95% CI: 1,7-11; P= 0,004 ).

Mutatsion ta'sirga ko'p o'zgaruvchan tahlilni o'zgartirish ta'sir qilmadi va natijalar o'zgarishsiz qoldi.

Keyin biz mutatsiyalar va klinik parametrlarni individual mutatsiyalar va klinik xususiyatlar, shu jumladan prognostik skorlama tizimlari (MDAPS, CPSS va CMML-o'ziga xos sitogenetik tasnif), leykotsitlar soni (MP-CMML) bo'yicha o'zaro bog'liqlik matritsasini xolis yig'ish natijasida yuzaga kelgan. , va portlashlar soni (2 -rasmva onlayn qo'shimcha S3 -rasm). Bu yondashuv ikki guruhni aniqladi: 1-guruh asosan signalizatsiya yo'llaridagi mutatsiyalarni o'z ichiga oladi (masalan, RASyoki JAK2) va TP53, yuqori xavfli sitogenetika va portlashlar bilan bog'liq (2A-rasm va S3A-ning qo'shimcha qo'shimcha shakli), 2-guruhga epigenetik regulyativ genlar mutatsiyalari kiritilgan. va biriktiruvchi omillar (2A -rasm). Ushbu guruh ichida mutatsiyalar mavjudDNMT3A, SETBP1va EZH2birgalikda paydo bo'lishga moyil edi va TET2va WT1mutatsiyalari ATRXmutatsiyalari bilan bog'liq edi . Mutatsiyalarning umumiy soni [≥10 mutatsiya (n = 15): HR, 3.4; 95% CI: 1,2-9,6; P= 0,02] va epigenetik jarayonlarni tartibga soluvchi genlardagi mutatsiyalar soni [≥4 mutatsiya (n = 10): HR, 5.4; 95% CI: 1.9-16; P= 0.003], lekin signal yo'llari va o'simtani bostiruvchi genlardagi mutatsiyalar emas ( TP53va PPM1D), relaps bilan bog'liq edi (2B -rasm, C, 3 -jadval va onlayn qo'shimcha jadval S1)). Qachon sitogenetika, mutatsiyaning umumiy soni, prognostik skoring tizimlari va epigenetik jarayonlar va signalizatsiya yo'llarining mutatsiyalari retsidivga ta'sirini hisobga olganda (2D -rasm va onlayn qo'shimcha S3B -rasm), epigenetik jarayonlardagi mutatsiyalar [≥4 mutatsiyalari; odds nisbati (OR) = 8.8], yuqori portlashlar soni (≥20%; OR = 4.7), yuqori xavfli MDAPS (OR = 4.0) va yuqori xavfli sitogenetikalar (OR = 3.2) relaps (tafsilotlar Onlayn qo'shimcha jadval S3). Juftlik assotsiatsiyasi tahlillari shuni ko'rsatdiki, yuqori portlashlar soni, CPSS xavfi va yuqori xavfli sitogenetika bilan chambarchas bog'liq va epigenetik regulyatorlarning mutatsiyalari asosan MDAPS tomonidan yuqori xavfli deb tasniflangan kasalliklarda ro'y beradi (2D-rasm vaOnlayn qo'shimcha jadval S3). M-CPSS xavf modeli xavf guruhlarini yanada farqlashga imkon bermadi, chunki deyarli barcha bemorlar o'rta-2 yoki yuqori xavf toifasiga kirdi. Barcha bemorlar yuqori xavfli mutatsiyalari tufayli yuqori xavf guruhiga ko'tarildi. ( Onlayn qo'shimcha rasm S3B). Shakl 2Eda ko'rsatilgandek, tashxis va GKT o'rtasidagi kechikish mutatsiyalari kam bo'lgan bemorlarga nisbatan, mutatsiyalari kam bo'lganlarga qaraganda (median kechikish, 309 kun), shu jumladan epigenetik regulyatorlar (522 va boshqalar. 344 kun) ), lekin signal yo'llarida mutatsiyalar emas (475 va boshqalar.366 kun). Bu kuzatuvlar transplantatsiya qilinmagan bemorlar haqidagi oldingi hisobotga mos edi, kasallikning davomiyligi oshib borayotgan mutatsiyalarni ko'rsatdi. Xususan, HCTga uzoq kechikish bilan o'ta xavfli guruh (yuqori xavfli sitogenetik va yuqori portlashlar sonidan qat'i nazar) epigenetik regulyatorlar mutatsiyasining ko'pligi bilan ajralib turardi.

Shakl 2. Surunkali miyelomonotsitik leykemiya bilan og'rigan bemorlarda molekulyar profillash va gematopoetik hujayralar transplantatsiyasi bilan bog'liq xavf omillari. A) mutatsiyalar va klinik parametrlar orasidagi korrelyatsion matritsaning nazoratsiz ierarxik klasterlanishi. 1-guruh mitotik signalizatsiya yo'llarining mutatsiyalari, surunkali miyelomonotsitik leykemiyaning miyeloproliferativ turi (CMML) (Prolifer), TP53mutatsiyalari va sitogenetik va prognostik skorlama tizimlari tomonidan yuqori xavfli kasalliklardan iborat. 2 -guruh epigenetik yo'llar, metillanish va birikishni tartibga solish mutatsiyalaridan iborat. (B) Mutatsiyaning umumiy soni bo'yicha tabifikatsiyalangan yuqori mutatsiyali bemorlarda gematopoetik hujayrali transplantatsiyadan so'ng relapsning oshishi (≥10 ga qarshi). vaonlayn qo'shimcha jadval S1datasniflangan)). (D) Mutatsiyalar guruhlari (signalizatsiya yo'llari, epigenetik regulyatorlar va o'simtani bostiruvchilar), yuqori xavfli sitogenetika (sito), xavf tabaqalanish tizimlari (CPSS, MDAPS) o'rtasida assotsiatsiyaning nazoratsiz to'planishi (odds nisbati, o'lchov chizig'iga mos). qayt qilish. Epigenetik regulyatorlarda (epigene) yuqori mutatsion yukga ega CMML, ilgari tan olingan yuqori xavfli kasalliklardan sitogenetik anormalliklari, portlashlar soni va o'simtalarni bostiruvchilar (qizil qutilar) mutatsiyalari bilan ajralib turardi. E) tashxis qo'yilgandan transplantatsiyaga qadar bo'lgan vaqt. Mutatsiyaning yuqori yuki (≥10), xususan, epigenetik jarayonlarda (≥4), kasallik evolyutsiyasi kontseptsiyasiga va boshqa mutatsiyalarga (epigenetik, lekin signal signalida kamroq) ega bo'lgan, tashxisdan transplantatsiyaga qadar uzoqroq vaqt bilan bog'liq edi. yo'llar) kasallik davomiyligi bilan * PS3 onlayn qo'shimcha jadvalidagiindividual qiymatlar ). ** P= 0,01, *** P= 0,03.

Muhokama

Biz CMML bilan kasallangan 129 bemorda allogenik HCTning uzoq muddatli natijalarini klinik, patologik va molekulyar xususiyatlarga qarab tahlil qildik. Natijalar HCTning davolovchi salohiyatini tasdiqlaydi, chunki transplantatsiya qilingan bemorlarda 3 va 10 yillik relapssiz omon qolish darajasi mos ravishda 37%va 29%bo'lgan. Natijalar 10 yildan keyin 40% dan 50% gacha omon qolish xavfi past bo'lgan bemorlarda yuqori edi. Shu bilan birga, relaps va NRM tezligi yuqori bo'lgan. Oldingi tadqiqotlarimizdagidek21 va boshqa markazlarning hisobotlarida, 352625 yuqori xavfli sitogenetikasi, kasallikning o'zgarishi (CMML-T ga) va IPSS-R, CPSS va MDAPS kabi skorlama tizimlarida xavf tasnifi transplantatsiyadan keyingi davr bilan kuchli bog'liq edi. qayt qilish. Oldingi tahlillarda bo'lgani kabi,HCTga qadar intensiv sitotoksik terapiya past natijalar bilan bog'liq degan taxmin bor edi, ehtimol bu yuqori xavf ostida bo'lgan bemorlar indüksiyon tipidagi kimyoterapiya olish ehtimoli bilan bog'liq. Shunga qaramay, shuni ta'kidlash kerakki, konditsionerlik intensivligi transplantatsiyaning umumiy natijasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi, lekin shuni ta'kidlash kerakki, ushbu guruhga konditsionerlarning keng spektri berilgan. Bundan tashqari, oldingi tahlilda bo'lgani kabi21 va miyeloid saraton kasalligi bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan boshqa sinovlarda, HCT-CI ko'rsatkichlari yuqori bo'lgan 37 bemorning omon qolish darajasi past bo'lgan, ammo relaps ehtimoli o'zgarmagan. Ildiz hujayralarining manbasi natijaga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi va bog'liq va bog'liq bo'lmagan donorlar bilan natijalar o'xshash edi.Ehtimol, yuqori xavf ostida bo'lgan bemorlar indüksiyon tipidagi kimyoterapiya olish ehtimoli ko'proq. Shunga qaramay, shuni ta'kidlash kerakki, konditsionerlik intensivligi transplantatsiyaning umumiy natijasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi, lekin shuni ta'kidlash kerakki, ushbu guruhga konditsionerlarning keng spektri berilgan. Bundan tashqari, oldingi tahlilda bo'lgani kabi21 va miyeloid saraton kasalligi bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan boshqa sinovlarda, HCT-CI ko'rsatkichlari yuqori bo'lgan 37 bemorning omon qolish darajasi past bo'lgan, ammo relaps ehtimoli o'zgarmagan. Ildiz hujayralarining manbasi natijaga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi va bog'liq va bog'liq bo'lmagan donorlar bilan natijalar o'xshash edi.Ehtimol, yuqori xavf ostida bo'lgan bemorlar indüksiyon tipidagi kimyoterapiya olish ehtimoli ko'proq. Shunga qaramay, shuni ta'kidlash kerakki, konditsionerning intensivligi transplantatsiyaning umumiy natijasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi, lekin shuni ta'kidlash kerakki, ushbu guruhga konditsionerlarning keng spektri berilgan. Bundan tashqari, oldingi tahlilda bo'lgani kabi21 va miyeloid saraton kasalligi bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan boshqa sinovlarda, HCT-CI ko'rsatkichlari yuqori bo'lgan 37 bemorning omon qolish darajasi past bo'lgan, ammo relaps ehtimoli o'zgarmagan. Ildiz hujayralarining manbasi natijaga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi va bog'liq va bog'liq bo'lmagan donorlar bilan natijalar o'xshash edi.Shuni ta'kidlash kerakki, konditsionerning intensivligi transplantatsiyaning umumiy natijasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi, lekin shuni ta'kidlash kerakki, ushbu guruhga konditsionerlarning keng spektri berilgan. Bundan tashqari, oldingi tahlilda bo'lgani kabi21 va miyeloid saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlarda o'tkazilgan boshqa sinovlarda, HCT-CI ko'rsatkichlari yuqori bo'lgan 37 bemorning omon qolish darajasi past bo'lgan, ammo relaps ehtimoli o'zgarmagan. Ildiz hujayralarining manbasi natijaga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi va bog'liq va bog'liq bo'lmagan donorlar bilan natijalar o'xshash edi.Shuni ta'kidlash kerakki, konditsionerning intensivligi transplantatsiyaning umumiy natijasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi, lekin shuni ta'kidlash kerakki, ushbu guruhga konditsionerlarning keng spektri berilgan. Bundan tashqari, oldingi tahlilda bo'lgani kabi21 va miyeloid saraton kasalligi bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan boshqa sinovlarda, HCT-CI ko'rsatkichlari yuqori bo'lgan 37 bemorning omon qolish darajasi past bo'lgan, ammo relaps ehtimoli o'zgarmagan. Ildiz hujayralarining manbasi natijaga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi va bog'liq va bog'liq bo'lmagan donorlar bilan natijalar o'xshash edi.takrorlanish ehtimoli o'zgarmagan bo'lsa -da. Ildiz hujayralarining manbasi natijaga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi va bog'liq va bog'liq bo'lmagan donorlar bilan natijalar o'xshash edi.takrorlanish ehtimoli o'zgarmagan bo'lsa -da. Ildiz hujayralarining manbasi natijaga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi va bog'liq va bog'liq bo'lmagan donorlar bilan natijalar o'xshash edi.

Hozirgi natijalar shuni ko'rsatadiki, kasallikning dastlabki bosqichida va past yukori bo'lgan bemorlarda sitotoksik terapiya olmagan bemorlarda, boshqalar taklif qilganidek, transplantatsiyaning yuqori natijalariga olib keladi. Kuzatish va terapiya odatda yangi qo'shma kasalliklarni va ehtimol yangi mutatsiyalarni olish bilan bog'liq bo'lib, bu tushuncha mutatsion ma'lumotlarga ega bo'lgan bemorlar guruhining natijalari bilan tasdiqlanadi. Biroq, yuqori xavfli sitogenetika va sitogenetika bilan o'lchanadigan qoldiq kasallikning isboti kabi kasallikning xarakteristikalari, hatto yuqori intensivlikdagi konditsionerlik rejimlarida ham, relaps va omon qolishga katta ta'sir ko'rsatdi.

Mutatsion profillash prognozni aniqroq aniqlashga yordam beradi, deb faraz qilamiz. 75 gen mutatsiyalari tahlili HCT natijalari uchun farq qiladigan mutatsiyalar va kasallik fenotipi bilan aniqlangan alohida xavf guruhlarini aniqladi. Xususan, epigenetik regulyatorlardagi mutatsiyalar va boshqa mutatsiyalarning umumiy soni relaps va omon qolish darajasi pastligi bilan bog'liq edi. MPN yoki MDS bilan og'rigan bemorlarning kuzatuvlarini eslatib turadigan bo'lsak, ko'proq mutatsiyaga uchragan 3815 bemorda, ayniqsa, mutatsiyalar epigenetik regulyatsiyaga aloqador genlarda sodir bo'lganida, relaps tez -tez uchraydi. Bu mutatsiyalar asosan displastik CMML bilan og'rigan bemorlarda ro'y bergan, buni boshqalar ham kuzatgan.bizning nazoratsiz klaster tahlilimiz epigenetik regulyatorlarni o'z ichiga olgan mutatsion yuki yuqori bo'lgan ilgari tan olinmagan yuqori xavfli bemorlar guruhini aniqladi. Bemorlarning bu guruhi sitogenetikasi aniqlagan yuqori xavfli kasallik bilan chambarchas bog'liq emas edi, bu kasallik jarayonida mustaqil mexanizmlar va heterojenlikni ko'rsatadi. MutatsiyalarMD53bilan og'rigan bemorlarda TP53kamroq uchraydi (

Hozirgi mutatsion ma'lumotlar ATRXva WT1ning CMMLbilan og'rigan bemorlarda transplantatsiyadan keyingi relaps va umumiy o'lim bilan bog'liqligini ko'rsatadi. Bu Mutatsiyalar bilan hollarda soni cheklangan bo'lsa-da, eng mutatsiyalar mutatsiyalar funktsional relevance.41 badandagi mutatsion bo'lishini taklif, muhim funktsional oqsil domenlar sodir ATRXham açıklanamayan microcytosis42 bilan MDS bilan bemorlarning 43% gacha uchraydi va cmml nomli a'zodan talassemiya (ATMDS) bilan bog'liq MDS .43 Oldingi tadqiqotlar nodir pastki turi kiritilgan yo'q ATRXularning o'zgarish panellari, 1716 yilda va qo'shimcha tadqiqotlar bu birlashmasi tasdiqlash uchun kafolatlanadi ATRXcmml nomli a'zodan bilan Mutatsiyalar. WT1mutatsiyalar ular relapse.4439 bilan bog'liq yuqori xavf MDS va AML38 bilan bemorlarning umumiy bo'lgan WT1ushbu ishda yuz bergan yoki asosan tashkil topgan edi AML.44 Bizning cmml nomli a'zodan tirband mutatsiyaga uchragan bo'lishi uchun berilgan deb lokusların tutash mutatsiyasiga CPSS va m-CPSS mezonlari bilan belgilanadigan, o'z navbatida, WT1ning tarqalishiga javobgar bo'lishi mumkin bo'lgan yuqori xavfli bemorlarmutatsiyalar va transplantatsiyaning salbiy natijalari. Qayta tiklanish va omon qolish bilan har bir mutatsiyaning taxminiy aloqasi mavjud bo'lsa -da, bu mutatsiyalarning CMMLli bemorlarning cheklangan guruhiga biologik ta'sirini ehtiyotkorlik bilan baholash kerak. Mutatsiyalar boshqa mutatsiyalar bilan birgalikda sodir bo'ladi va kamdan-kam hollarda yagona dominant omil bo'lib ishlaydi. Boshqa mutatsiyalar bilan hamkorlik qilish ehtimoli bor. To'g'ri kontekstdagi funktsional ma'lumotlar (masalan, gematopoetik hujayralardagi endogen lokusda aynan bir xil mutatsiya) ko'pincha yo'q. ATRXyoki WT1tez -tez sodir bo'ladigan mutatsiyalarning funktsional oqibatlarini gematopoetik hujayralarda tekshirish kerak, bu mutatsiyalarning biologik ta'sirini tasdiqlaydi.

Xulosa qilib shuni aytish mumkinki, bu tahlil CMS bilan og'rigan bemorlarda, XKSdan keyingi natijalar uchun ilgari aniqlangan klinik xavf omillariga mutatsion xavf omillarini qo'shadi, masalan, CPSS va MDAPS bo'yicha komorbidlik, sitogenetik xavf va yuqori xavfli kasallik. Molekulyar profillanish mutatsion yuki yuqori bo'lgan alohida xavfli guruhlarni aniqladi, ayniqsa epigenetik jarayonlarda, sitogenetika tomonidan aniqlangan an'anaviy yuqori xavfli guruhlardan farq qiladigan kasalliklarni xarakterlaydi. Shunisi e'tiborga loyiqki, ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, bu yuqori xavfli xususiyatlar faqat HCT tomonidan to'liq bartaraf etilmagan va relaps va NRM stavkalari yuqori bo'lib qolmoqda. Ushbu tadqiqot CMMLning klinik va molekulyar heterojenligini tasdiqlaydi, bu HCTdan keyingi natijalarga sezilarli ta'sir qiladi. Kasallikning o'ziga xos kichik guruhlariga yo'naltirilgan yangi transplantatsiya strategiyasi ishlab chiqilishi kerak. Bundan tashqari,O'rta xavfli kasallik va HCT-CI past bo'lgan bemorlar uchun erta transplantatsiyani ko'rib chiqish kerak. Hushyor kuzatuv va transplantatsiyadan keyingi relapsning klinik sinovlariga erta yozilish murakkab sitogenetikasi va mutatsion yuki yuqori bo'lgan kasalliklarga chalingan bemorlar uchun rejalashtirilgan bo'lishi kerak.

Rahmatlar

Biz barcha shifokorlarga doimiy yordamlari uchun va barcha bemorlarga klinik tadqiqotlarda qatnashganlari uchun minnatdorchilik bildiramiz. Biz ma'lumot to'plash va boshqarish uchun Gari Shoxga, qo'lyozmalarni tayyorlashda yordam bergani uchun Xelen Krouforddan minnatdormiz. Bu ish qisman P30 CA015704, P01 CA018029, Saraton markazi yangi tergovchilarni qo'llab -quvvatlash granti (RBS), K12 CA076930 (JW), CTI Biopharma bilan ta'minlangan stipendiya (JW) va histogenetik (HJD) dan cheklanmagan grant tomonidan qo'llab -quvvatlandi. DRC Janubiy Koreyaning Halim universiteti stipendiyasi tomonidan qo'llab -quvvatlandi.